來自美國哥倫比亞大學的研究人員證實，p53介導調控了胱氨酸代謝、ROS反應和鐵死亡(ferroptosis)，由此為我們揭示了一種新的p53腫瘤抑制模式。這些重要的研究結果發布在3月18日的《自然》(Nature)雜志上。
來自美國哥倫比亞大學的研究人員證實，p53介導調控了胱氨酸代謝、ROS反應和鐵死亡(ferroptosis)，由此為我們揭示了一種新的p53腫瘤抑制模式。這些重要的研究結果發布在3月18日的《自然》(Nature)雜志上。

領導這一研究的是哥倫比亞大學終身教授、腫瘤遺傳學研究所研究員顧偉(Wei Gu)教授。顧偉教授早年畢業于北京大學，長期以來主要從事p53在腫瘤抑制和老化兩方面的課題研究。他在p53基因乙酰化和泛素化體調控研究領域有著杰出的成就。根據哥倫比亞大學網站的個人信息，顧偉教授以通訊作者等身份在Cell(14篇)、Nature(7篇)、Science(1篇)等高水平國際權威雜志上發表論文數十篇。擔任Cell、Nature、Science、PNAS等國際權威期刊的特約評審人。

p53腫瘤抑制信號通路失活是大多數人類癌癥形成中的一個極其關鍵的事件。盡管人們普遍認為p53介導的細胞周期阻滯、凋亡和/或老化是p53主要的腫瘤抑制機制，越來越多的證據表明p53的一些其他活性例如代謝調控對于它的腫瘤抑制功能也至關重要。雖然近年來的研究已經鑒別出了p53的一些代謝靶標如TIGAR、GLS2和SCO2，當前仍不是很清楚p53代謝功能促成其腫瘤抑制活性的機制。

在這篇Nature文章中研究人員證實，通過抑制胱氨酸/谷氨酸反向轉運蛋白關鍵元件SLC7A11轉錄，p53阻止了細胞攝取胱氨酸，使得細胞對一種非凋亡性的細胞死亡形式——鐵死亡變得敏感。并且，他們發現一種乙酰化作用缺陷p533KR突變體雖無法誘導細胞凋亡阻滯、凋亡和老化，但卻保留了抑制SLC7A11表達的能力，因此可以調控胱氨酸代謝和細胞鐵死亡。

通過分析p533KR/3KRMdm2?/?突變小鼠，研究人員進一步證實p53這方面的功能對于胚胎發育以及Mdm2相關的死亡起至關重要的作用。

鐵死亡與代謝紊亂導致生成的細胞質和脂質ROS有關，而與線粒體無關。通過抑制SLC7A11轉錄，p53激活降低了胱氨酸的攝取，轉而限制了細胞主要的抗氧化劑——谷胱甘肽(GSH)生成。因此，在p53激活細胞中ROS誘導的鐵死亡敏感性顯著增高。值得注意的是，在許多類型的人類癌癥中都存在SLC7A11過表達，且SLC7A11的水平對于鐵死亡反應的敏感性至關重要。通過在異種移植腫瘤模型中使用p533KR突變體，研究人員證實高水平的SLC7A11表達可以顯著破壞p533KR誘導的腫瘤生長抑制活性，這與細胞周期阻滯、凋亡和老化均不相關。

綜上所述，新研究結果闡明了p53介導的對胱氨酸代謝、ROS反應和鐵死亡的調控作用，為我們揭示了一種新的p53腫瘤抑制機制。